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氯吡格雷的臨床意義
日期：2024-04-19 21:56
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摘要：
在冠狀動脈介入**和**洗脫支架廣泛應用的今天，抗血小板**已經成為冠狀動脈粥樣硬化性****的基石。氯吡格雷作為一種新型噻吩吡啶類**，能選擇性地、不可逆地抑製二磷酸腺苷（ADP）介導的血小板聚集，同時阻斷激活後的級聯放大效應，起效迅速，**性高。
1 氯吡格雷抵抗的定義
1.1 氯吡格雷的臨床應用
在COMMIT研究中，氯吡格雷與阿司匹林聯用組與阿司匹林單用組對比，使ST抬高心肌梗死患者的30天死亡的相對危險性下降7％，死亡，再梗或腦卒中相對危險性下降9％，卻並未顯著增加主要出血事件和顱內出血風險 [1] 。CURE研究 [2,3] 中，氯吡格雷與阿司匹林聯用組與阿司匹林單用組對比，使不穩定心絞痛以及非Q波心梗患者的死亡和心梗的相對風險降低77％，但並未顯著增加致死性出血事件的發生。PCI—CURE研究入選2658例非ST段抬高的急性冠脈綜合症病人，結果顯示，其死亡，心肌梗死以及急診靶血管血運重建的相對危險性下降31％，且不明顯增加主要出血風險，獲益明顯高於阿司匹林單用組（P＝0.002） [4] 。CREDO研究 [5] 證實，在擇期PCI患者中，長期進行氯吡格雷聯用阿司匹林的雙重抗血小板**策略使死亡、心肌梗死和腦卒中發生率下降26．9％，這不僅支持CURE試驗的發現，同時把長期聯合應用氯吡格雷和阿司匹林的適應症擴展到病情穩定和較高心血管事件風險的人群。CLARITY [6] 研究表明，在急性ST段抬高心肌梗塞患者溶栓後，氯吡格雷加阿司匹林雙重抗血小板**使冠狀動脈閉塞，死亡或心梗危險性降低36％。每日75mg維持量，使30天臨床事件發生率下降20％。對此類患者行介入**時，術後30天雙重抗血小板**組，死亡，心梗，卒中的相對危險性下降46％。上述研究奠定了雙重抗血小板**(阿司匹林和氯吡格雷)在不穩定型心絞痛、ST段抬高及非ST段抬高心肌梗死中應用的基礎，目前已經成為PCI術後以及急性心肌梗死的標準化**方案。
1.2 定義
隨著氯吡格雷應用經驗的積累，越來越多的研究發現，不同患者對氯吡格雷的反應不同，有些患者在應用氯吡格雷時不能達到血小板的良好抑製，仍有急性及亞急性支架內血栓形成等**心臟事件發生，臨床上稱這種現象為氯吡格雷低反應、無應答或抵抗（clopidogrel resistance，CR）。然而，目前對氯吡格雷抵抗的定義大多都是經驗性的，尚缺乏明確且被普遍接受的定義，其臨床意義及解決的途徑也存在商榷。目前較為公認的定義是，首先是臨床定義的氯吡格雷抵抗，是指醫生按指南要求給予患者標準劑量的氯吡格雷**，且患者依從性良好，但患者仍然發生心腦血管事件。也有學者稱之為**失敗（Failure of therapy）。其次是實驗室方麵的定義，目前借鑒阿司匹林抵抗的定義方法，利用諸如光學比濁法血小板聚集儀、血小板功能檢測儀、血栓彈力圖等儀器對血小板聚集功能進行檢測，評估氯吡格雷抗血小板凝集的效果，進而給出定義。Muller定義 [7] ：氯吡格雷600mg負荷劑量4h後對ADP誘導的血小板聚集的抑製較基線值降低10％為無反應，降低為10％～29％為半反應，超過30％為正常值。據此定義，以5 umol／L ADP刺激時，氯吡格雷抵抗和半反應的發生率分彆為5％和9％ ；以20 umol／L ADP刺激時，氯吡格雷抵抗和半反應的發生率分彆為ll％和26％。Gurbel定義 [8] ：使用5umol／L的ADP作激動劑，基線值與使用氯吡格雷後*大血小板聚集率的差值＜10％定義為氯吡格雷抵抗。Barragan定義 [9] ：在**的任何時間內血小板活性均較高（＞50％）。雖然各方報道的數據不同，使用儀器也有差彆，但目前應用*多、較為公認的定義是，在光學比濁法的測定方法下，應用氯吡格雷後達到的*大血小板聚集的抑製率與用藥前的基線值相差＜10％。
2 氯吡格雷抵抗的發生機製
氯吡格雷抵抗發生的機製目前尚不清楚，主要與遺傳多態性，臨床因素和**相互作用三方麵有關。Nguyen將可能的影響因素大致分為外在和內在兩類。前者主要是指氯吡格雷生物學效應的降低，患者依從性差、氯吡格雷劑量不足、與CYP3A4有關的**間相互作用等；內在機製包括遺傳變異性，如P2Y 受體和CYP3As基因多態性、ADP釋放增加、其他血小板激活通路等 [10] 。
2.1 臨床因素
心絞痛越不穩定者和分級程度越高者對氯吡格雷的抗血小板作用的效果越差：Soffter等的研究 [11] 顯示，同樣服用等劑量的氯吡格雷後，穩定型心絞痛或Brawnwald l級不穩定型心絞痛的患者與Brawnwald 2級、3級不穩定型心絞痛患者相比，對20umol／LADP誘導的血小板聚集的抑製，前者要強於後者。阜外醫院的資料顯示 [12] （尚未發表），在接受PCI**的穩定性冠心病患者中，合並危險因素越多，其氯吡格雷抵抗的發生率也就越高。Guebel等 [8] 的研究中表明，擇期行冠狀動脈內支架置入術的患者，標準氯吡格雷**方案對血小板的抑製程度和**前的血小板活性呈負相關：血小板活性越強，抑製程度越差。
2.2 遺傳因素
基因的多態性是引起氯吡格雷抵抗的*重要的因素。常見的基因的多態性有P2Y受體基因異常，Lau等 [13] 認為個體之間CYP3A4活性不同亦是影響氯吡格雷療效的一個因素，服用氯吡格雷前CYP3A4的活性與血小板的聚集度無關，服藥後二者之間便存有一種明顯的負相關關係(r＝－0.6，P＝0.003)。另有研究顯示血小板糖蛋白(GP) II b／IIIa基因多態性與血小板聚集反應性有關：Di Castelnuovo等 [14] 發現具有GPIIIa的PLA 基因型的患者對氯吡格雷呈低反應性。另有研究表示糖蛋白GpIa可以增加血小板的高反應性，作為一個獨立的危險因素，對抗血小板凝集功能產生影響。
2.3 **一**相互作用
氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，需經過肝臟內細胞色素P450(CYP)3A4和3A5氧化才能成為有活性的抗血小板物質。由於CYP3A4是多種**代謝的關鍵酶，包括紅黴素、幾種他汀類**等，這些**合用會產生CYP3A的競爭性抑製，使氯吡格雷活性產物濃度下降,抗血小板作用減弱。相反，某些肝酶誘導劑，如利福平等可增加氯吡格雷活性產物的濃度，從而增強抗血小板效果。 Lau等 [13] 首先報道：阿托伐他汀可減弱氯吡格雷抗血小板效力，且這一減弱作用呈劑量依賴性，而普伐他汀則無影響.但另有研究卻不支持該報道.阿司匹林和肝素均不改變氯吡格雷對由ADP誘導的血小板聚集的抑製作用，但氯吡格雷可增強阿司匹林對膠原誘導血小板聚集的抑製效果。研究未發現華法令與氯吡格雷之間的相互作用。
2.4 其他因素
引起氯吡格雷抵抗的其他因素包括ADP釋放增加，兒茶酚胺等其他途徑導致血小板激活增加,血小板對膠原纖維的高反應性，血小板產生增多及更新加快等。Jaremo 等也報道了氯吡格雷療效的個體差異性，並認為飲食不改變氯吡格雷的生物利用度，但患者的禁食狀況可能和這種個體差異性有關。氯吡格雷反應的個體差異性還可能與腸道吸收的差異，糖尿病等有關。Feher研究 [15] 顯示，氯吡格雷抵抗在超重者發生率高，故氯吡格雷用量應隨體重不同而有所增減。此外，高血小板活性、高血栓負荷、糖尿病及胰島素抵抗均可影響氯吡格雷的抗血小板作用，這些患者的氯吡格雷抵抗發生率也較高。Matezky 等 [16] 做的一個小樣本量的研究發現吸煙可能會增加氯吡格雷的抗血小板效果。這可能與香煙中的多環芳香烴可以激活CYP同功酶有關。
阜外醫院的注冊資料顯示，在發生氯吡格雷抵抗的患者中，糖尿病和吸煙患者的比例較無氯吡格雷抵抗者明顯為高。
3 氯吡格雷抵抗的發生率和臨床意義
3.1 發生率
氯吡格雷抵抗的發生率各方報道不一，從4.2％到31％不等，除可能與檢測方法不同外，調查人群的不同也是影響因素之一。Muller等 [7] 對105例PCI患者的調查顯示，氯吡格雷抵抗的發生率是11％；Matetzky等[16]報道的發生率是25％；Serebruany等 [17] 報道的是4.2％；Barragan等 [9] 報道的是31％；阜外醫院對103例擇期PCI患者的調查顯示，其發生率約在22％。
3.2 臨床意義
Matetzky等[ 16] **探討氯吡格雷抵抗現象在臨床實踐中的意義。在60例進行PCI的ST段抬高型心梗病人，根據氯吡格雷對病人血小板凝集度的抑製程度由弱至強分為4級，結果顯示第1級中，40％的患者在6個月隨訪中發生心血管事件，而第2級僅1例患者發生心血管事件，3、4級無患者發生心血管事件。Serebruany等 [17] 對健康誌願者和冠脈支架術後患者的研究結果顯示：氯吡格雷對ADP誘導的血小板抑製呈正態分布。4.2％為低反應，4.8％呈高反應；氯吡格雷低反應患者的血栓事件風險較高反應患者為高。Geisler T的研究 [18] 顯示氯吡格雷低反應性的患者發生心血管事件和死亡率上升（22.7％vs. 5.6％; P＝0.004）。氯吡格雷抵抗的患者代表一組高危患者，具有較高的心血管死亡、再梗死或嚴重缺血的終點事件發生率。氯吡格雷抵抗也是導致PCI術後發生急性或亞急性支架內血栓的重要原因之一。而近期阜外醫院的注冊資料顯示，氯吡格雷抵抗者的負性心血管事件的發生率較無氯吡格雷抵抗者明顯為高。
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